Tabled Liraglutideyn effeithio ar fetaboledd trwy actifadu derbynyddion GLP-1 a rheoleiddio llwybr cAMP PKA, megis actifadu signalau AMPK i wella metaboledd ynni ac atal apoptosis celloedd. Gall hyrwyddo synthesis a secretiad inswlin, atal secretion glwcagon, ysgogi amlhau ac adfywio celloedd beta, ac atal apoptosis celloedd beta, a thrwy hynny gael effaith hypoglycemig. Yn ogystal, gall Liraglutide ohirio gwagio gastrig, lleihau cymeriant bwyd, lleihau pwysau cleifion, gwella lipid gwaed a rheolaeth pwysedd gwaed, a hefyd gael effeithiau niwro-amddiffynnol ar gelloedd nerfol a myocardaidd.
Disgrifiad Cynnyrch
|
|
|
LiraglutideCOA
Tabled Liraglutideis a GLP-1 receptor agonist, chemically named Arg34 Lys26- (N - ε - ( - Glu (N - - hexadecanoyl)) - GLP-1 [7-37], with a molecular formula of C172H265N43O51, and a molecular weight of 3751.20 Da Mae ei strwythur yn gadwyn peptid sy'n cynnwys 31 o asidau amino, a'r nodwedd graidd yw bod y gadwyn ochr lysin 26 yn gysylltiedig â grŵp palmitoyl C16 trwy gyfrwng spacer asid glutamig hwn yn gallu gwella rhwymo gyda albwmin. synthesis peptid cyfnod solet (SPPS, dull cemegol) a mynegiant ailgyfunol peirianneg enetig (dull biolegol).
Proses graidd synthesis cam solet
Cludwr cyfnod solet: Mae'n well gan resin 2-Chlorotriphenylmethyl clorid (2-CTC resin), gyda gradd amnewid o 0.4-0.6 mmol / g, wedi'i nodweddu gan wrthwynebiad isel, cracio hawdd, ac adweithiau ochr lleiaf posibl.
Diogelu asidau amino: mabwysiadu N-amddiffyniad Fmoc terfynell a strategaethau amddiffyn sy'n sensitif i asid cadwyn ochr:
Asidau amino confensiynol: Fmoc Ala OH, Fmoc Gly OH, Fmoc Thr (tBu) - OH, ac ati;
Asid amino allweddol wedi'i addasu: Fmoc Lys (N - ε - (N - - palmitoyl-L - - Glu (Boc)) - OH, wedi'i gyflwyno'n uniongyrchol i'r gadwyn ochr asid brasterog i leihau adweithiau ochr ôl-addasu.
Cydosodiad cyfnod solet o gadwyni polypeptid (31 o gylchredau cyplu asid amino)
Llwytho resin: Cafodd Fmoc Gly OH ei gyfuno â resin 2-CTC o dan gatalysis * * DIEA (diisopropylethylamine) * *, ac ymatebodd ar dymheredd ystafell am 2 awr. Canfuwyd diweddbwynt yr adwaith gan y dull ceton indene, a rhwystrwyd y safleoedd heb adweithio â methanol.
Tynnu FMOC: Ychwanegu hydoddiant piperidine/DMF 20%, trowch ar dymheredd yr ystafell am 15 munud, ailadroddwch ddwywaith, tynnwch y grŵp amddiffyn N-terminal Fmoc yn drylwyr, a datguddiwch y grŵp amino rhad ac am ddim.
Cyplu asid amino: gan ddefnyddio system anwedd DIEA + TBTU (cymhareb molar 2: 1), mae amddiffyn asidau amino a grwpiau amino resin yn cael eu bwydo mewn cymhareb o 1.5-2.0:1, defnyddir DMF fel y toddydd, a chynhelir yr adwaith ar dymheredd ystafell am 100-140 munud; Ar ôl pob cam cyplu, golchwch bob yn ail â DMF a DCM 6 gwaith i gael gwared ar ddeunyddiau crai heb adweithio.
Estyniad dolen: Ailadroddwch y cylch "golchi cyplydd deprotection" yn ôl y dilyniant o Liraglutide (Ei Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys (palmitoyl Glu) Glu Phe Ile Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly OH) nes y cynulliad dilyniant cyflawn.
Cracio ac amddiffyn cadwyn ochr
System hylif cracio: TFA: EDT: PhSMe: TIS: H ₂ O=85:5:4:2:4 (cymhareb cyfaint), TFA fel y prif asiant cracio, EDT a PhSMe fel sborionwyr radical rhydd, gan atal ocsidiad tryptoffan a tyrosin.
Amodau cracio: Cymysgwch resin peptid a byffer lysis mewn cymhareb o 1g: 10mL, trowch ar dymheredd ystafell am 2.5 awr; Hidlo'r resin, ychwanegu ether anhydrus wedi'i oeri ymlaen llaw (cymhareb cyfaint 1:10) i'r hidlydd, a gadewch iddo sefyll am 2 awr i setlo'r peptid crai.
Casgliad peptid crai: Centrifuge (4000 rpm, 10 munud) i gael gwared ar y supernatant, golchi'r gwaddod gyda ether dair gwaith, gwactod sych y cynnyrch crai Deliaglutide, gyda phurdeb o tua 75-85%.
Puro a rhewi-sychu deunyddiau crai
Amodau cromatograffig: Colofn cam cefn C18 (maint gronynnau 10 μ m, maint mandwll 120 Å), cyfnod symudol A: 0.1% TFA datrysiad dyfrllyd, B: 0.1% TFA ateb acetonitrile; Elution graddiant (5% → 60% B, 30 munud), cyfradd llif 80-100 mL/munud, tonfedd canfod 220 nm.
Step by step collection: Extract the main peak component (purity>98%), tynnwch y copaon blaen a chefn sy'n cynnwys amhureddau; Cyfunwch y cydrannau pur a chanolbwyntio dan bwysau llai (35 gradd, gradd gwactod 0.08 MPa) i gael gwared ar asetonitrile.
Dihalwyno a Rhewi Sychu
Dihalwyno: Defnyddir pilen ultrafiltration (toriad pwysau moleciwlaidd o 3000 Da), ac mae dŵr pur yn cael ei ddialyzed dair gwaith i gael gwared â halwynau TFA a anorganig; Canolbwyntiwch i grynodiad o 1-3 mg/mL a hidlwch yn fân â philen 0.45 μm.
Proses sychu rhewi:
Rhewi ymlaen llaw: Rhewi ymlaen llaw ar -45 gradd am 3 awr i ffurfio crisialau iâ unffurf;
Sychu sychdarthiad: Gwresogi graddiant (-45 gradd → -20 gradd → 0 gradd), gradd gwactod o 15 Pa, a gynhelir am 15 awr, i gael gwared ar ddŵr rhydd;
Dadansoddiad o sychu: Cynnal ar 25 gradd am 12 awr, rheoli cynnwys lleithder<1.0%;
Endpoint: Obtain white loose Liraglutide API powder with purity>99.0% ac amhuredd sengl<0.5%.
Ffynhonnell gwybodaeth gyfeirio:
- Dull cyfosod solid-cyfnod o liraglutide (CN107033112B);
- Dull ar gyfer paratoi liraglutide trwy gyfuniad({0}}solid hylif (CN105111303B);
- Manyleb Dechnegol ar gyfer Synthesis Cyfnod Solid o Gyffuriau Peptid (Argraffiad 2022).
Fel clefyd metabolig cronig, mae'r dagfa graidd o reoli gordewdra yn y tymor hir yn gorwedd yn y gyfradd ailadrodd uchel a chydymffurfiaeth hirdymor.Tabled Liraglutide, fel ffurf dos pwysig o GLP- mae gweithydd derbynnydd 1 (GLP-1 RA), wedi esblygu i gyflawni gwaith cynnal a chadw pwysau hirdymor a gwelliant metabolaidd mewn unigolion dros bwysau trwy fecanwaith triphlyg o reoleiddio archwaeth ganolog, ataliad symudedd gastroberfeddol, ac ailfodelu metabolaidd.
Mae'r gyfradd ailadrodd yn hynod o uchel: ar ôl ymyrraeth ffordd o fyw syml, gall y gyfradd adlam pwysau o fewn blwyddyn gyrraedd 30% i 50%. Mae gan gyffuriau colli pwysau traddodiadol oddefgarwch gwael ac effeithiolrwydd cyfyngedig, gan ei gwneud hi'n anodd torri trwy'r cylch "adlamu colli pwysau".
Bwrdd byr cydymffurfio: Er bod ffurfiau chwistrelladwy (fel pigiad isgroenol 3.0 mg) yn cael effeithiau therapiwtig clir, mae pigiadau dyddiol/wythnosol yn arwain at -gydymffurfiaeth hirdymor o lai na 40%, gan ddod yn brif rwystr i reolaeth hirdymor.
Arosodiad comorbidrwydd metabolig: Yn aml mae gan unigolion sydd dros bwysau ymwrthedd i inswlin, gorbwysedd, a dyslipidemia, ac mae angen cyffuriau rheoliadol aml-darged yn hytrach na cholli pwysau yn unig.
Datblygiad a lleoliad clinigol paratoadau Liraglutide llafar
Esblygiad Ffurfio: Mae fformiwleiddiad llafar Liraglutide yn torri trwy dagfa amsugno peptid trwy'r geg trwy dechnolegau fel nanomcelles a chludwyr enterig, ac mae ei fio-argaeledd 4-13 gwaith yn uwch na fformwleiddiadau heb eu haddasu, gan gyflawni gweinyddiaeth lafar unwaith y dydd.
Lleoliad craidd: Fel dewis cyffuriau llinell gyntaf ar gyfer rheoli pwysau dros bwysau yn y tymor hir, mae'n cyfuno manteision colli pwysau, gwella metaboledd, a gwella cydymffurfiaeth, llenwi'r bwlch cydymffurfio o ran fformwleiddiadau chwistrelladwy a chwrdd ag anghenion rheoli hirdymor gordewdra cronig.
Ffynhonnell gwybodaeth gyfeirio:
- Consensws arbenigol ar gymhwyso clinigol cyffuriau colli pwysau yn seiliedig ar enteropancreatin (fersiwn 2025) Chinese Journal of diabetes, 2025
- Mae Quinapanta Castro, et al. Wedi'i gywiro: Effeithiolrwydd Liraglutide ar gyfer Colli Pwysau mewn Oedolion Dros Bwysau a Gordew heb ddiabetig. Cureus, 2025.
- Roedd GLP-1 llafar Lilly, orforglipron, yn dangos colli pwysau ystyrlon. NEJM, 2025.
- Canolfan Adolygu Cyffuriau Gweinyddu Cynhyrchion Meddygol Cenedlaethol. Canllawiau ar gyfer Cynllun Treialon Clinigol Liraglutide ar gyfer Rheoli Pwysau, 2022
Ffarmacokinetics a mecanwaith gweithredu paratoadau Liraglutide llafar
Nodweddion ffarmacocinetig: amsugniad llafar ac effeithiolrwydd tymor hir
| Paramedr nodweddiadol | Data penodol | Arwyddocâd clinigol |
| Bio-argaeledd | Mae fformiwla wedi'i optimeiddio yn cyrraedd 5% i 10% (4-13 gwaith yn uwch na'r ffurflen dos heb ei haddasu) | Sicrhau crynodiad cyffuriau gwaed effeithiol ar gyfer gweinyddu llafar ac osgoi dibyniaeth ar chwistrelliad |
| Amser brig | Cyrhaeddodd crynodiad brig (Cmax) 2-4 awr ar ôl gweinyddiaeth lafar | Cydamseru â brig archwaeth ôl-frandio, atal ysgogiad bwyta yn gywir |
| Hanner{0}}bywyd | Tua 12-18 awr, a weinyddir unwaith y dydd i gynnal cyflwr cyson am 24 awr | Gwireddu-rheoleiddio tymor hir, lleihau amlder meddyginiaeth, a gwella cydymffurfiaeth |
| Safle amsugno | Wedi'i amsugno'n bennaf trwy segment uchaf y coluddyn bach, a'i warchod gan gludwyr enterig ar gyfer diraddio moleciwlaidd | Osgoi asid stumog a hydrolysis enzymatig i sicrhau gweithgaredd cyffuriau |
| Llwybr metabolaidd | Wedi'i ddiraddio'n bennaf gan broteasau, gydag ychydig bach yn cael ei ysgarthu trwy'r arennau | Mae angen i gleifion â chamweithrediad yr afu a'r arennau addasu'r dos, a gellir rheoli'r diogelwch |
Y Mecanwaith Craidd Driphlyg o Reoli Pwysau Hirdymor
1. Rheoleiddio'r system nerfol ganolog: Atal archwaeth o'r gwraidd
LlafarTabled Liraglutideyn treiddio i rwystr yr ymennydd gwaed, yn actifadu derbynyddion GLP-1 yn y niwclews arcuate hypothalamig (ARC), yn uwchreoleiddio melanocortinogen peptid opioid (POMC) (attalydd archwaeth), ac yn is-reoleiddio niwropeptid Y (NPY) / protein cysylltiedig agouti (AgRP) (hyrwyddo archwaeth).
Gall actifadu tymor hir ail-lunio sensitifrwydd y ganolfan archwaeth, lleihau lefelau archwaeth sylfaenol, lleihau ymddygiad "goryfed mewn pyliau", a sicrhau cydbwysedd negyddol o ran cymeriant egni hirdymor.
2. Rheoleiddio symudedd anadlol: gohirio gwagio a chynyddu syrffed bwyd
Atal cyfradd gwagio gastrig 30% ~ 50%, ymestyn amser preswylio bwyd yn y llwybr gastroberfeddol, gwella symbyliad derbynyddion tensiwn wal gastrig, a chynyddu syrffed bwyd.
Arafu peristalsis berfeddol bach, hyrwyddo adborth amsugno maetholion, lleihau secretiad ghrelin, ac ymestyn hyd syrffed bwyd (o 2-3 awr i 6-8 awr).
3. Ailfodelu metabolaidd: gwella ymwrthedd inswlin a chwalu braster
Ysgogi derbynyddion meinwe ymylol GLP-1, gwella sensitifrwydd inswlin (gwella ymwrthedd inswlin meinwe ymylol 20% ~ 30%), a lleihau cronni braster.
Hyrwyddo lipolysis meinwe adipose, atal synthesis braster, lleihau cynnwys braster visceral (gostyngiad braster gweledol o 15% ~ 25%), a gwella anhwylderau metabolig.
Atal secretion glwcagon, lleihau allbwn glwcos hepatig, lleihau colli pwysau yn synergyddol, a lleihau'r risg o gyd-forbidrwydd metabolig.
Ffynhonnell gwybodaeth gyfeirio:
- Mae Liraglutide yn actifadu cylchedau ymennydd allweddol i sbarduno colli pwysau mewn gordewdra. Newyddion-Meddygol, 2024.
- Ffurfiad nanomicelle liraglutide geneuol sy'n rhoi llai o ymwrthedd i inswlin. PubMed, 2025.
- Effeithiau Liraglutide ar Swyddogaethau Gastroberfeddol a Phwysau mewn Gordewdra. PMC, 2025.
- Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism Mecanwaith rheoleiddio metabolaidd gweithyddion derbyn GLP-1 mewn unigolion gordew, 2024
Tagiau poblogaidd: tabled liraglutide, gweithgynhyrchwyr tabled liraglutide Tsieina, cyflenwyr
