Asetad Lecirelinyn analog octapeptide wedi'i syntheseiddio'n artiffisial o somatostatin, sy'n perthyn i'r dosbarth o ligandau derbynnydd somatostatin (SRLs). Ei fformiwla gemegol yw C59H84N16O12, pwysau moleciwlaidd yw 1096.34, a rhif cofrestru CAS yw 108736-35-2. Datblygwyd y cyffur gan Ipsen Pharma Biotech Sas yn Ffrainc, a'i enw masnach yw Somatuline Depot. Fe'i cymeradwywyd gyntaf ar gyfer marchnad yn yr Undeb Ewropeaidd ym mis Chwefror 2005, a gymeradwywyd gan FDA yr Unol Daleithiau ym mis Awst 2007, a'i gymeradwyo ar gyfer trin acromegaly yn Tsieina ym mis Rhagfyr 2007.
Ein Ffurflen cynnyrch
Lecirelin COA
Asetad Lecirelinar hyn o bryd yw'r fformiwleiddiad rhyddhau parhaus cyntaf o somatostatin a ddatblygwyd yn llwyddiannus, ac mae'n analog octapeptide somatostatin (SM) actio newydd o hyd. Mae'n atalydd peptid ar gyfer llawer o swyddogaethau endocrin, neuroendocrine, exocrine, a pharacrin. Mae astudiaethau wedi dangos y gall gael ei effeithiau'n bennaf trwy rwymo derbynyddion somatostatin (SMRs), gydag affinedd da ar gyfer SMRs ymylol (pituitary a phancreatig) ac affinedd gwannach ar gyfer derbynyddion canolog.
1. Canser y prostad
Mae'n dod i'r amlwg yn raddol ym maes triniaeth canser y prostad, ac mae ei werth therapiwtig posibl yn cael ei archwilio a'i gydnabod yn gyson.
Poen metastasis esgyrn:
Mae cleifion canser y prostad yn aml yn profi metastasis esgyrn, ac mae'r boen a achosir gan fetastasis esgyrn yn effeithio'n ddifrifol ar ansawdd bywyd y claf a gallu gweithgaredd dyddiol. Mae'r cyfuniad o bisffosffonadau yn darparu opsiwn triniaeth effeithiol ar gyfer lleddfu poen metastasis esgyrn. Gall bisffosffonadau atal gweithgaredd osteoclastau, lleihau atsugniad esgyrn, gwella cryfder esgyrn, ac atal digwyddiadau sy'n gysylltiedig ag esgyrn (SREs) fel toriadau esgyrn rhag digwydd. Ar wahân i gael effeithiau gwrth-tiwmor uniongyrchol, gall lanrelitid asid asetig hefyd wella micro-amgylchedd safleoedd metastasis esgyrn trwy reoleiddio mynegiant ffactorau sy'n gysylltiedig â metaboledd esgyrn. Gall y cyfuniad o'r ddau gynhyrchu effaith synergaidd, gan wella rhyddhad poen esgyrn yn sylweddol, lleihau amlder digwyddiadau sy'n gysylltiedig ag esgyrn, a lleddfu poen cleifion.
2. canser y fron
Mae'r archwiliad o drin canser y fron hefyd wedi gwneud rhywfaint o gynnydd, gan ddarparu mwy o opsiynau triniaeth i gleifion canser y fron.
Rheoli metastasis esgyrn:
Mae cleifion canser y fron hefyd yn dueddol o ddioddef metastasis esgyrn, a all arwain at gymhlethdodau difrifol fel poen esgyrn a thorri asgwrn, ac effeithio'n ddifrifol ar ansawdd bywyd cleifion. Mae cyfuniad â chyffuriau atsugniad gwrth esgyrn yn strategaeth effeithiol i reoli metastasis esgyrn canser y fron. Gall cyffuriau gwrth-esgyrn megis asid zoledronig atal gweithgaredd osteoclastau, lleihau atsugniad esgyrn, a gwella cryfder esgyrn. Yn ogystal â'i effaith gwrth-diwmor, gall hefyd reoleiddio cydbwysedd metaboledd esgyrn, hyrwyddo ffurfiant esgyrn, synergedd â chyffuriau gwrth-esgyrn, lleddfu poen esgyrn yn well, atal toriadau, a gwella gallu gofal cleifion i'w hunain.
Potensial Therapi Cyfunol: Strategaeth Gwella Synergaidd
Gall y cyfuniad â chyffuriau eraill wella effeithiolrwydd therapiwtig yn sylweddol, ehangu arwyddion triniaeth, a dod â datblygiadau newydd i drin afiechydon amrywiol.
Wedi'i gyfuno â chyffuriau wedi'u targedu
Er enghraifft, mae'r cyfuniad o asetad lanrelitide ac everolimus wedi cyflawni canlyniadau rhyfeddol wrth drin tiwmorau niwroendocrin pancreatig gastroberfeddol datblygedig (GEP NETs). Mae Everolimus yn atalydd mamalaidd o'r protein targed o rapamycin (mTOR), a all atal twf ac amlder celloedd tiwmor. Trwy atal secretion ffactorau twf fel hormon twf ac inswlin-fel ffactor twf-1 (IGF-1), mae amgylchedd twf celloedd tiwmor yn cael ei reoleiddio. Gall y cyfuniad o'r ddau gynhyrchu effaith synergaidd, gan atal twf a metastasis celloedd tiwmor o agweddau lluosog. Mae canlyniadau astudiaeth ELECT yn dangos y gall y therapi cyfunol hwn ymestyn goroesiad rhydd o ddilyniant (PFS) cleifion yn sylweddol i 16.5 mis, gan ddarparu opsiwn triniaeth fwy effeithiol ar gyfer cleifion uwch GEP NETs.
Wedi'i gyfuno â chemotherapi
Cemotherapi yw un o'r dulliau triniaeth a ddefnyddir yn gyffredin i drin canser yr ysgyfaint nad yw'n gelloedd bach, ond mae cyffuriau cemotherapi yn aml yn achosi cyfres o adweithiau niweidiol, megis cyfog, chwydu, a llid mwcosaidd, sy'n effeithio'n ddifrifol ar ansawdd bywyd y claf a chydymffurfiaeth â thriniaeth. Gall defnydd cyfun â chyffuriau cemotherapi fod â manteision unigryw. Gall amddiffyn y mwcosa gastroberfeddol, lleihau difrod cyffuriau cemotherapi i'r mwcosa gastroberfeddol, a thrwy hynny leihau nifer yr achosion a difrifoldeb cemotherapi -cyfog, chwydu a llid mwcosaidd a achosir gan gemotherapi. Mae hyn yn galluogi cleifion i oddef cemotherapi yn well, gan sicrhau cynnydd llyfn cemotherapi a gwella effeithiolrwydd triniaeth.
Wedi'i gyfuno ag imiwnotherapi
Mae imiwnotherapi yn ddatblygiad mawr ym maes trin tiwmor yn y blynyddoedd diwethaf. Gall atalyddion pwynt gwirio imiwnedd fel atalyddion PD-1/PD-L1 actifadu system imiwnedd y corff a gwella effaith lladd celloedd imiwn ar gelloedd tiwmor. Gall y cyfuniad â chyffuriau imiwnotherapi wella effeithiolrwydd atalyddion PD-1/PD-L1 ymhellach trwy reoleiddio swyddogaeth celloedd imiwnedd y micro-amgylchedd tiwmor. Mae yna amrywiol gelloedd atal imiwnedd a ffactorau yn y microamgylchedd tiwmor sy'n atal gweithgaredd a swyddogaeth celloedd imiwnedd, gan ganiatáu i gelloedd tiwmor osgoi gwyliadwriaeth imiwnedd. Mae'n bosibl gwella statws imiwnedd y micro-amgylchedd tiwmor, hyrwyddo adnabod celloedd imiwnedd a lladd celloedd tiwmor, a gwella effeithiolrwydd imiwnotherapi trwy reoleiddio mynegiant y celloedd a'r ffactorau gwrthimiwnedd hyn.
Cefndir ymchwil a datblygu a darganfod
Cefndir ymchwil a datblygu: Mecanwaith rheoleiddio atgenhedlu yn seiliedig ar GnRH
Mae'n analog gonadotropin sy'n rhyddhau hormon (GnRH) synthetig. Mae GnRH yn hormon peptid sy'n cael ei gyfrinachu gan yr hypothalamws, sy'n rheoleiddio datblygiad gonadal a chylch atgenhedlu trwy ysgogi rhyddhau hormon ysgogol ffoligl (FSH) a hormon luteinizing (LH) o'r chwarren bitwidol blaenorol. Ym maes atgenhedlu anifeiliaid, nod datblygiad analogs GnRH yw mynd i'r afael â'r materion canlynol:
Camweithrediad yr ofari:
Fel codennau ffoliglaidd ofarïaidd buchol, gan arwain at anhwylderau ofwleiddio a chyfraddau atgenhedlu gostyngol.
Cydamseru cylchoedd atgenhedlu:
Gwella effeithlonrwydd ffrwythloni artiffisial a gwneud y gorau o gynhyrchu da byw.
Cyfyngiadau therapi hormonau:
Mae gan GnRH naturiol hanner-bywyd byr ac mae angen pigiadau aml, tra gall analogau synthetig ymestyn hyd y gweithredu trwy addasiadau strwythurol.
Proses Ddarganfod: Optimeiddio o GnRH Naturiol i Lecirelin
Adnabod GnRH Naturiol:
Ym 1971, ynysodd tîm Schally a Guillemin GnRH o hypothalamws moch am y tro cyntaf a phennu ei strwythur decapeptide (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). Gosododd y darganfyddiad hwn y sylfaen ar gyfer astudio analogau synthetig.
Addasu strwythurol ac optimeiddio gweithgaredd:
Trwy amnewid neu addasu gweddillion asid amino GnRH naturiol, mae gwyddonwyr wedi datblygu analogau amrywiol gyda'r nod o:
Ei ddilyniant asid amino yw H-Pyr-Ei-Trp-Ser-Tyr-D-Gly(tBu) - Leu-Arg-Pro-NHEt, lle:
D-Gly (tBu):
Mae'r addasiad biwtyl trydyddol o glycin math D yn gwella ei wrthwynebiad i hydrolysis ensymatig.
Pro NHEt:
Mae'r addasiad ethylation o proline yn ymestyn yr amser gweithredu.
Gwirio arbrawf anifeiliaid:
Mae ymchwil wedi dangos y gall n gynyddu amlder crebachiad ffoliglau rhagofyliad buchol yn sylweddol, hyrwyddo aeddfedu ffoliglau ac ofyliad. Er enghraifft, mewn buchod hybrid, gall pigiad ar y 7fed diwrnod ar ôl ffrwythloni artiffisial gynyddu cyfraddau beichiogrwydd a rheoleiddio lefelau serwm progesterone.
Carreg filltir Ymchwil a Datblygu: o labordy i gymhwysiad clinigol
Mae ymchwil a datblygiad analogau GnRH synthetig (fel Buserelin a Triptorelin) wedi gwirio effaith addasiadau strwythurol ar weithgaredd, ac mae synthesis rhagarweiniol a sgrinio gweithgaredd in vitro wedi'u cynnal.
Wedi'i gymeradwyo ar gyfer trin codennau ffoliglaidd ofarïaidd buchol, mae wedi dod yn arf rheoli atgenhedlu pwysig mewn hwsmonaeth anifeiliaid.
Mae'r ymchwil yn ymestyn i anifeiliaid eraill fel ceffylau a moch i archwilio eu cymwysiadau wrth ysgogi ofyliad a chydamseru estrus.
Er ei fod yn cael ei gymhwyso'n bennaf mewn meddygaeth filfeddygol, mae ei strategaeth optimeiddio strwythurol wedi ysbrydoli datblygiad analogau GnRH dynol (fel Degarelix, a ddefnyddir ar gyfer triniaeth canser y prostad).
Dull paratoi:
Ar ôl tynnu'r grŵp amddiffyn Fmoc ar y resin Rink amide, mae'r asid amino cyntaf Fmoc Thr (tBu) yn cael ei lwytho ar y resin trwy gyplu confensiynol. Golchwch y resin, tynnwch y grŵp amddiffyn Fmoc, a chyflwynwch yr ail asid amino Fmoc Cys (Acm) i gychwyn yr ail gyplu. Yn gyntaf, actifadwch yr asidau amino a warchodir gan Fmoc gan ddefnyddio TBTU/HOBt, ac yna perfformiwch gyplu gan ddefnyddio diisopropylethylamine neu methyl pyridine fel basau organig (a nodir gan yr arbrawf ceton indene i benderfynu a yw'r cyplu wedi'i gwblhau). Golchwch y resin a thynnu'r grwpiau Fmoc ar yr a-amin gan ddefnyddio hydoddiant DMF sy'n cynnwys 20% piperidine yn ôl cyfaint (p). Yn ôl y dilyniant peptid, ailadroddwch y camau uchod gyda gwahanol asidau amino bob tro [mae'r holl asidau amino a ddefnyddir yn cael eu hamddiffyn â Fmoc-N; Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt). Golchwch y resin gyda DMF ac yna ei sychu dan wactod gyda DCM. Golchwch â thoddydd sy'n cynnwys 95% (p) TFA, 2.5% (p) TIS, a 2.5% (p) EDT i dynnu grwpiau amddiffynnol sy'n sensitif i asid a gwahanu'r peptid o'r resin. Ychwanegu ether i waddodi'r cynnyrch, hidlo, a gwactod sych. Puro gan ddefnyddio colofn cromatograffaeth hylif perfformiad gwrthdro C18 uchel. Ychwanegwch swm cyfartal o hydoddiant asid iodoacetig gyda throi cryf ar dymheredd yr ystafell (niwtraleiddio ïodin gormodol gydag ychydig bach o asid asgorbig). Cafodd yr hydoddiant a gafwyd ei buro gan ddefnyddio colofn cromatograffaeth hylif perfformiad uchel cam gwrthdroi C18 i gael peptid lanrui. Amnewid yr ïonau ecwilibriwm yn y ffracsiwn ag asetad, casglwch y ffracsiwn, yn aruchel, yn sych, ac yn cael asetad lanaritid.
Tagiau poblogaidd: asetad lecirelin, gweithgynhyrchwyr asetad lecirelin Tsieina, cyflenwyr
