Chwistrelliad Abaloparatide

Chwistrelliad Abaloparatideyn peptid asid amino 34 wedi'i syntheseiddio'n artiffisial sy'n analog o brotein sy'n gysylltiedig â hormonau parathyroid (PTHrP). Mae'n gweithio trwy actifadu derbynnydd hormon parathyroid math 1 (PTH1R) yn ddetholus. Mae PTH1R yn perthyn i deulu derbynyddion cypledig protein G, a fynegir yn bennaf mewn esgyrn a'r arennau, ac mae'n darged pwysig ar gyfer trin osteoporosis. Ar ôl rhwymo i PTH1R, mae Abaparatide yn actifadu'r llwybr signalau adenosine monophosphate (cAMP) - protein kinase A (PKA) cylchol mewngellol, gan hyrwyddo amlhau osteoblast a gwahaniaethu. O'i gymharu â teriparatide (PTH1-34), mae gan Abaparatide duedd tuag at actifadu PTH1R, sy'n fwy tueddol o hyrwyddo gweithgaredd osteogenig yn hytrach na gweithgaredd osteoclast, a thrwy hynny wella anghydbwysedd ailfodelu esgyrn.

​

Abaloparatid\AbaloparatidAsetadCOA

Tystysgrif Dadansoddi
Enw cyfansawdd	Abaloparatid
Gradd	Gradd fferyllol
Rhif CAS.	247062-33-5
Nifer	10g
Safon pecynnu	Bag Addysg Gorfforol + bag ffoil Al
Gwneuthurwr	Mae Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd
Lot Na.	202601090058
MFG	Ionawr 9, 2026
EXP	Ionawr 8, 2029
Strwythur
Eitem	Safon menter	Canlyniad dadansoddi
Ymddangosiad	Powdr gwyn neu bron yn wyn	Cydymffurfio
Cynnwys dŵr	Llai na neu'n hafal i 5.0%	0.48%
Colli wrth sychu	Llai na neu'n hafal i 1.0%	0.35%
Metelau Trwm	Pb Llai na neu'n hafal i 0.5ppm	N.D.
	Fel Llai na neu'n hafal i 0.5ppm	N.D.
	Hg Llai na neu'n hafal i 0.5ppm	N.D.
	Cd Llai na neu'n hafal i 0.5ppm	N.D.
Purdeb (HPLC)	Mwy na neu'n hafal i 99.0%	99.90%
Amhuredd sengl	<0.8%	0.57%
Cyfanswm cyfrif microbaidd	Llai na neu'n hafal i 750cfu/g	170
E. Coli	Llai na neu'n hafal i 2MPN/g	N.D.
Salmonela	N.D.	N.D.
Ethanol (gan GC)	Llai na neu'n hafal i 5000ppm	500ppm
Storio	Storiwch mewn lle wedi'i selio, tywyll a sych o dan 2-8 gradd

Chwistrelliad Abaloparatide, fel analog peptid 34 o peptid hormon parathyroid sy'n gysylltiedig (PTHrP), mae gan y hanfod ffarmacolegol craidd o drin manwl gywir o "bersonoliaeth ddeuol" y derbynnydd PTH1R - trwy sefydlogi cydffurfiad penodol y derbynnydd yn ddetholus, gan yrru'r gêm spatiotemporal rhwng cAMP PKA signal a - arreffurfiad signalau a datgeliad manwl gywir, a chyflawni signalau dadffurfiad manwl gywir.

Mae PTH1R yn perthyn i'r derbynnydd cyplydd protein dosbarth G B-(GPCR), a'i nodwedd fiolegol graidd yw bodolaeth dau gydffurfiad sy'n annibynnol ar ei gilydd, R0 (cydffurfiad affinedd uchel heb ei gyplysu â phrotein G) ac RG (cydffurfiad affinedd uchel wedi'i gyplysu â phrotein G), sydd yn y drefn honno yn tra-arglwyddiaethu ar y sbectra signal cwbl wahanol o signal actifadu mewngellol parhaus cAMP+ cAMP+ signal actifadu mewngellol cAMP+ signal cryf {{4} a signal actifadu cAMP+ cAMP+ cryf. - rhwymo arrestin, gan ffurfio sail moleciwlaidd "personoliaeth ddeuol" y derbynnydd.
 

Nid yw'r cydffurfiad R0 yn dibynnu ar gyplu protein G, ac mae trydedd gylch mewngellol (ICL3) y derbynnydd wedi'i ffosfforyleiddio'n fawr â therminws C. Mae'r parth allgellog (ECD) a'r parth trawsbilen (TMD) mewn cydffurfiad "caeedig", gydag affinedd uchel iawn i ligandau (Kd<1nM).
Nodweddion signal: Ar ôl rhwymo ligand, mae'r cydffurfiad R0 yn recriwtio - arrestin1/2 yn gyflym, gan gyfryngu'r derbyniad i'r endosome cynnar gan y derbynnydd ac yn actifadu G s{4}}cyclase adenylate (AC) ar y bilen endosome yn barhaus, gan gynhyrchu signal cAMP parhaus am 60- 90 munud; Ar yr un pryd, mae cyplu cryf â G q yn actifadu'r llwybr PLC-IP3-Ca ² ⁺, gan hyrwyddo mynegiant genynnau sy'n gysylltiedig ag atsugniad esgyrn yn sylweddol.

Tuedd swyddogaethol: Yn canolbwyntio'n bennaf ar actifadu osteoclast a rheoleiddio homeostasis calsiwm, gydag effeithiau osteogenig ynghyd ag atsugniad esgyrn cryf, dyma'r cydffurfiad gyrru craidd ar gyfer hypercalcemia ac anghydbwysedd trosiant esgyrn.
Dewis ligand: Mae gan Teriparatide (PTH 1-34) affinedd 3.2-plyg ar gyfer cydffurfiad R0 o'i gymharu ag RG, gan ei wneud yn ligand tueddol R0 nodweddiadol.

Cydffurfiad RG: Personoliaeth synthetig tymor byr signalau dros dro
Nodweddion cydffurfiad: Mae cydffurfiad RG yn dibynnu'n llwyr ar gyplu protein G, gyda lefelau ffosfforyleiddiad isel ar derfyn C-derbynnydd ICL3. Mae ECD{2}}TMD yn arddangos cydffurfiad "agored", ac ar ôl rhwymo ligand, mae'n sbarduno'n gyflym GDP protein G-cyfnewid GTP gydag affinedd cymedrol (Kd 1-5nM).

Nodweddion signal: Mae rhwymiad ligand ond yn actifadu G s-AC ar wyneb y gellbilen, gan gynhyrchu signal cAMP ar unwaith am 15-30 munud, sy'n dadfeilio'n gyflym ar ôl brig y signal; Dadgyplu G q bron, recriwtio hynod wan o - arestin, endocytosis gohiriedig derbynyddion, a signalau cAMP mewngellol dibwys.
Dewis swyddogaethol: Fe'i nodweddir yn bennaf gan amlhau a gwahaniaethu osteoblastau, synthesis matrics esgyrn, actifadu esgyrn yn wan, ac effaith calsiwm uchel iawn isel, gan ei wneud yn gydffurfiad delfrydol ar gyfer metaboledd synthesis esgyrn.
Dewis Ligand: Mae gan Abalotide gysylltiad â chydffurfiad RG sydd 8.7 gwaith yn fwy na R0, sy'n golygu mai hwn yw'r unig gyffur clinigol â thuedd RG iawn sydd ar gael ar hyn o bryd.

Y switsh moleciwlaidd o "bersonoliaeth ddeuol": safle allweddol aneglur trawsnewid cydffurfiadol PTH1R

 

Mae trosglwyddiad cydffurfiadol PTH1R yn cael ei reoleiddio gan dri gweddillion allweddol aneglur, sy'n pennu gogwydd signal ligand:
His223 (ICL2): Yn rhwymo'n fawr i - arestio yn y cydffurfiad R0, ac yn cael ei rwystro gan G s yn y cydffurfiad RG, gan rwystro - recriwtio arestin.
Ser489/Ser493 (C-terminus): Ffosfforyleiddio gan GRK4/6 yn y cydffurfiad R0, yn gwasanaethu fel - safle arestin rhwymo; Mae ffosfforyleiddiad yn cael ei atal yn y cydffurfiad RG, ac ni all - arestiad rwymo'n sefydlog.
Phe334 (TMD6): Mae TMD6 yn symud tuag allan yn y cydffurfiad RG, gan agor poced rhwymo G s; Goresgyniad TMD6 mewn cydffurfiad R0, daduniad G s, a rhwymiad arestin gwell -.

Ffynhonnell gwybodaeth gyfeirio:

1. Vilardaga YH, et al. Sail foleciwlaidd signalau derbynnydd hormonau parathyroid a masnachu mewn pobl: paradeim GPCR teulu B. Tueddiadau Pharmacol Sci. 2012
2. Deon T, et al. Detholusrwydd Rhwymo Abaloparatide ar gyfer PTH-Cffurfiadau ac Effeithiau Derbynnydd Math-1 ar Signalau i Lawr. Endocrinoleg. 2016.
3. Gwyn AD, et al. Arwyddion derbynnydd hormon parathyroid endosomaidd. Am J Physiol Cell Physiol. 2022.
4. Sutkeviciute I, et al. Mae rhagfarn ofodol mewn cynhyrchu cAMP yn pennu ymatebion biolegol i actifadu derbynnydd math 1 PTH. J Biol Chem. 2022.
5. Chinese Journal of Pharmacology Cynnydd yn natblygiad deinameg cydffurfiadol a gweithyddion rhagfarnllyd ar gyfer GPCR dosbarth B dwy fil ac ugain-pedwar

Chwistrelliad Abaloparatidemae ganddo homoleg 76% gyda PTHrP naturiol (1-34) a dim ond 41% homoleg gyda PTH (1-34). Tri amnewidiad asid amino nad yw'n geidwadol yw'r allwedd i gloi cydffurfiad RG yn fanwl gywir a thorri cydbwysedd "personoliaeth ddeuol" PTH1R, gan ei wahaniaethu'n llwyr oddi wrth ragfarn R0 teriparatide.

22ain safle: Asp → Glu-Gwella G s yn ddewisol

 

Effaith cilfach strwythurol: Mae cadwyn ochr 22 Asp o PTHrP naturiol yn fyr ac mae ganddo fondio hydrogen gwan, a all arwain yn hawdd at symudiad cydffurfiadol derbynnydd tuag at R0; Mae Glu yn disodli Abalotide, mae'r gadwyn ochr yn cael ei hymestyn gan 1 CH ₂, ac mae'r grŵp carboxyl yn ffurfio bond hydrogen dwbl gydag Arg231 yn y cydffurfiad RG, gan wella'n sylweddol sefydlogrwydd cyplu G s.
Effaith aneglurder signal: cynyddodd cyson rhwymo G 2.8 gwaith, gostyngodd y signal cAMP EC50 2.3 gwaith (0.8nM vs 1.8nM), a gwellwyd effeithlonrwydd actifadu dros dro cAMP cellbilen yn sylweddol.
Cloi cydffurfiol: Mae rhwystr sterig Glu22 yn atal goresgyniad TMD6, yn atal trosglwyddo cydffurfiad derbynnydd i R0, ac yn cysgodi'n barhaus - safleoedd rhwymo arestin (His223, Ser489).

28ain safle: Glutamine (Gln)→ Leucine (Leu) - ail-greu rhyngweithio hydroffobig

 

Effaith niche strwythurol: Mae'r 28ain Gln o PTHrP naturiol yn weddillion pegynol gyda chydnawsedd gwael â phoced hydroffobig y derbynnydd ECD; Mae Abalotide yn cael ei ddisodli gan Leu hydroffobig, gan ffurfio clystyrau hydroffobig cryf gyda Phe108 a Val129 o'r derbynnydd ECD, gan addasu'n gywir i ryngwyneb agored ECD-TMD mewn cydffurfiad RG.
Effaith cilfach signal: cynyddodd affinedd cydffurfiad RG 4.1 gwaith, gostyngodd affinedd cydffurfiad R0 52%, a chynyddodd y gymhareb dewis cydffurfiad (RG/R0) o 1.2 i 8.7.
Atal endocytosis: Mae Leu28 yn amharu ar y rhyngwyneb rhwymo hydroffobig rhwng y ligand a - arestin, gan arwain at ostyngiad o 61% yn effeithlonrwydd recriwtio arestin -. Mae endocytosis derbynnydd yn cael ei ohirio tan 60 munud (o'i gymharu â 15 munud ar gyfer teriparatide).

34ain safle: Glutamine (Gln)→ 2-methylanine (Aib) - rheoliad rhwystriant sterig terfynell C

 

Effaith strwythurol: Mae'r 34ain Gln o PTHrP naturiol yn weddillion hyblyg sy'n achosi newidiadau cydffurfiad yn hawdd yn nherfynell C-y derbynnydd ac yn hyrwyddo ffosfforyleiddiad GRK; Mae'r asid amino annaturiol Aib yn cymryd lle Abalotide, gan ffurfio rhwystr sterig anhyblyg ar derfynell C- i atal y derbynnydd rhag agosáu at ICL3.
Dylanwad signal: Gostyngodd lefel ffosfforyleiddiad Ser489/Ser493 a gyfryngwyd gan GRK4/6 73%, rhwystrwyd rhwymiad sefydlog - yn gyfan gwbl, a bu bron i'r signal cAMP mewngellol ddiflannu.
Cyflymiad terfynu signal: Mae Aib34 yn lleihau sefydlogrwydd cymhlygion derbynyddion ligand, yn byrhau hanner oes daduniad ligand (τ i ffwrdd) i 30 eiliad (180 eiliad ar gyfer teriparatid), ac yn terfynu signalau cAMP yn gyflym.

Ffynhonnell gwybodaeth gyfeirio:

1. Hattersley G, et al. Cydnabyddiaeth foleciwlaidd o ddau hormon mewndarddol gan yr hormon parathyroid dynol receptor-1. J Biol Chem. 2022.
2. Peptid-DB. Abaloparatide: Addasiad Moleciwlaidd a Dewis Cydffurfiadol. 2026.
3. Mae Leder BZ, et al. Arwyddion Gwahaniaethol a Gweithrediadau Anabolig Abaloparatide a Teriparatide mewn Osteoblastau Dynol. Ateb J Glowyr Esgyrn. 2021.
4. MCE. Abaloparatide (BA 058) Priodweddau Strwythurol a Ffarmacolegol. 2026.
5. Journal of Meddyginiaethol Cemeg. Cymhwyso addasiadau asid amino annaturiol mewn gweithyddion â thuedd GPCR dwy fil ac ugain-pump

Cellbilen: maes cartref absoliwt signalau cAMP

 

92% o'r signal cAMP oChwistrelliad Abaloparatidewedi'i ganolbwyntio ar y gellbilen, ac mae'r cydffurfiad RG wedi'i fynegi'n fawr ar wyneb y bilen osteoblast PTH1R. Mae'r signal yn cael ei drosglwyddo'n uniongyrchol i'r effeithydd osteogenig heb golled ofodol.
Mae cAMP cellbilen yn actifadu'r bilen-PKA rhwymedig, gan dargedu rheoleiddio derbynyddion pilen osteoblast a sianeli ïon (fel Ca ² ⁺ - ATPase), gan hyrwyddo dyddodiad calsiwm a ffosfforws a mwyneiddiad matrics esgyrn.

Corff mewnol: Atal - signal arestio oddi cartref

 

Dim ond 24% (78% ar gyfer Teriparatide) yw cyfradd endocytosis y derbynyddion a gyfryngir gan Abalotide, ac nid oes bron unrhyw gyplu G s o dderbynyddion yn yr endosome. Mae'r signal cAMP yn yr endosome yn llai na 5% o'r gellbilen.
Ni all arestiad endosomaidd - ffurfio cyfadeiladau signal, nid yw'n actifadu'r llwybrau reticwlwm endoplasmig ERK a JNK, ac mae'n rhwystro trawsgrifio genynnau atsugniad esgyrn parhaus (fel RANKL a CTSK).

Mynediad effeithlon o signalau osteogenig i'r cnewyllyn a rhyng-gipio signalau osteoclast

 

Mae Runx2/Osterix, sydd â ffosfforyleiddiad CAMP PKA, yn mynd i mewn i'r cnewyllyn yn gyflym (10 munud) ac yn rhwymo i'r hyrwyddwr genynnau osteogenig, gan arwain at gynnydd o 3.7 gwaith yn fwy mewn gweithgarwch trawsgrifio.
Oherwydd ei ddwysedd gwan a'i hyd byr, ni all y signal - arrestin-ERK fynd i mewn i'r cnewyllyn yn effeithiol, ac mae gweithrediad ffactorau trawsgrifio sy'n gysylltiedig ag osteoclast (NFATc1, c-Fos) yn cael ei atal. Nid yw'r gymhareb RANKL/OPG ond yn cynyddu 38% (teriparatide yw 112%).

Ffynhonnell gwybodaeth gyfeirio:

1. Vilardaga YH, et al. Derbynnydd PTH-1 mewnwelediadau signalu-mecanistig a rhagolygon therapiwtig. Endocrinol Nat Rev. 2023.
2. Whalen EP, et al. Ymgysylltiad Cychwynnol Cymaradwy o Lwybrau Arwyddo Mewngellol gan Ligandau Derbynnydd Hormon Parathyroid. Ateb J Glowyr Esgyrn. 2021.
3. Mae Frolik W, et al. Mae abaloparatide yn dangos mwy o ymateb osteoanabolig ac ysgogiad cAMP uwch a -recriwtio arestio na teriparatide. J Pharmacol Exp Ther. 2020.

Tagiau poblogaidd: pigiad abaloparatide, Tsieina pigiad abaloparatide gweithgynhyrchwyr, cyflenwyr