Chwistrelliad Aviptadil

Ers dechrau pandemig y clefyd coronafeirws 2019 (COVID-19), mae wedi gosod heriau enfawr i iechyd cyhoeddus byd-eang. Mae achosion difrifol yn aml yn cael eu cymhlethu gan syndrom trallod anadlol acíwt (ARDS), sydd wedi dod yn un o brif achosion marwolaeth mewn cleifion. Mae ARDS yn fath difrifol o anaf acíwt i'r ysgyfaint a nodweddir gan niwed i'r rhwystr alfeolaidd-capilari, oedema rhyng-raniadol ac alfeolaidd, a hypocsemia anhydrin. Nodweddir ARDS sy'n gysylltiedig â COVID-19 (COVID-19-ARDS) gan ddilyniant afiechyd cyflymach a mwy o anhawster therapiwtig oherwydd yr ymateb llidiol systemig ac anaf penodol i'r ysgyfaint a achosir gan haint firaol. Fel peptid coluddol fasoweithredol synthetig (VIP),pigiad aviptadilwedi dangos gwerth therapiwtig posibl wrth drin COVID-19-ARDS oherwydd ei effeithiau gwrthlidiol, amddiffyn yr ysgyfaint ac imiwnofodiwleiddio unigryw.

Mae pathogenesis COVID-19-ARDS yn gymhleth, a'r craidd yw ymateb llidiol gormodol ac anaf i'r ysgyfaint a ysgogwyd gan haint coronafirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARS-CoV-2): mae'r firws yn goresgyn celloedd trwy rwymo ei brotein pigyn i'r derbynnydd ACE2 ar wyneb celloedd epithelial alfeolaidd math II (ATII), gan achosi difrod celloedd epithelial ATII a gostyngiad dilynol mewn celloedd syrffio a'r gostyngiad dilynol mewn celloedd syrffio. Yn y cyfamser, mae'r firws yn actifadu'r system imiwnedd letyol, gan ryddhau llawer iawn o cytocinau pro-llidiol (ee, interleukin-6, ffactor necrosis tiwmor- , ac ati) a sbarduno "storm cytocin", sy'n gwaethygu'r difrod i'r rhwystr alfeolaidd-capilari, gan arwain at fethiant anadlol rhyng-rhanol ac alfeolaidd, ac edema anadlol. Mae'r cynnyrch yn gweithredu trwy dargedau a llwybrau lluosog i leddfu prosesau pathoffisiolegol COVID-19-ARDS yn benodol, gyda mecanweithiau manwl fel a ganlyn.

2.1 Effeithiau Storm Gwrthlidiol a Gwrth-Sytocin

Gall Aviptadil rwymo'n benodol i dargedu celloedd yn yr ysgyfaint, atal cynhyrchu a rhyddhau cytocinau pro-llidiol, a lleddfu llid ysgyfeiniol. Mae astudiaethau wedi dangos bod aviptadil yn atal synthesis ffactorau pro-llidiol allweddol megis interleukin-6 (IL-6) a ffactor necrosis tiwmor - (TNF- ), gan rwystro ffurfio storm cytocin, a thrwy hynny leihau'r difrod i'r rhwystr alfeolaidd-capilari gan gyfryngwyr llidiol a lleddfu edema rhyng-stitaidd ysgyfeiniol ac edema alveolaraidd. Mae ei fecanwaith yn gysylltiedig ag atal actifadu caspase-3 a achosir gan N-methyl-D-aspartate (NMDA), sy'n amddiffyn celloedd yr ysgyfaint ymhellach rhag anaf llidiol ac yn cynnal swyddogaethau ffisiolegol pwlmonaidd arferol. Nid yw'r effaith gwrthlidiol hon yn gyfyngedig i'r ysgyfaint; mae hefyd yn modiwleiddio ymatebion imiwn systemig, gan atal llid gormodol rhag niweidio organau eraill a chefnogi amddiffyniad aml-organ mewn cleifion â COVID-19-ARDS.

2.2 Amddiffyn Celloedd Epithelial Math II Alfeolaidd a Hyrwyddo Synthesis syrffactydd

Celloedd ATII yw prif gelloedd targed haint SARS-CoV-2. Mae eu hanafiad yn arwain at lai o synthesis o syrffactydd pwlmonaidd, ac yna cwymp alfeolaidd a chyfnewid nwy â nam arno, sy'n gam allweddol yn natblygiad a dilyniant COVID-19-ARDS.Chwistrelliad Aviptadilyn gallu rhwymo'n benodol i dderbynyddion ar wyneb celloedd ATII, gan gael effeithiau cytoprotective i leihau difrod firaol i gelloedd ATII, tra'n ysgogi celloedd ATII i syntheseiddio a secrete mwy o syrffactydd ysgyfeiniol. Mae syrffactydd pwlmonaidd yn gorchuddio wyneb mewnol yr alfeoli, gan ostwng tensiwn arwyneb alfeolaidd, atal cwymp alfeolaidd, a chynnal ehangiad alfeolaidd arferol a chyfnewid nwyon, a thrwy hynny wella hypoxemia a lleddfu trallod anadlol mewn cleifion. Mae'r effaith hon yn gwahaniaethu aviptadil oddi wrth gyffuriau gwrthlidiol eraill ac mae'n un o'r mecanweithiau craidd sy'n sail i'w effeithiolrwydd yn ARDS.

2.3 Trwsio'r Rhwystr Alfeolar-Capilari a Lleihau Edema'r Ysgyfaint

Mae difrod i'r rhwystr alfeolaidd-capilari yn nodwedd patholegol nodweddiadol o ARDS. Mae'r ymateb llidiol a achosir gan COVID-19 yn tarfu ymhellach ar gyfanrwydd y rhwystr hwn, gan achosi gollyngiadau hylif mewnfasgwlaidd i'r interstitiwm pwlmonaidd a'r alfeoli, gan ffurfio oedema ysgyfeiniol a gwaethygu camweithrediad anadlol. Gall Aviptadil atgyweirio'r rhwystr alfeolaidd-capilari sydd wedi'i ddifrodi trwy reoleiddio swyddogaeth celloedd endothelaidd ac epithelial capilari alfeolaidd, gan leihau gollyngiadau hylif mewnfasgwlaidd, a thrwy hynny leddfu oedema ysgyfeiniol a gwella effeithlonrwydd cyfnewid nwyon pwlmonaidd. Yn ogystal, mae aviptadil yn cael effeithiau fasodilatory ysgafn, gan wella cylchrediad gwaed ysgyfeiniol, cynyddu cyflenwad ocsigen ysgyfeiniol, lleddfu hypoxemia ymhellach, a chreu amodau ffafriol ar gyfer atgyweirio anaf i'r ysgyfaint.

2.4 Effeithiau Gwrthfeirysol Cynorthwyol

Yn ogystal â'i effeithiau gwrthlidiol ac amddiffyn yr ysgyfaint, mae aviptadil hefyd yn arddangos rhai potensial gwrthfeirysol. Mae astudiaethau anghlinigol wedi dangos y gall VIP rwystro dyblygu SARS-CoV-2 mewn celloedd yr ysgyfaint a lleihau anafiadau firaol i'r ysgyfaint. Gall ei fecanwaith gwrthfeirysol gynnwys rheoleiddio llwybrau signalau mewngellol ac atal ymlediad firaol ac atgynhyrchu. Yn y cyfamser, trwy wella'r micro-amgylchedd pwlmonaidd a gwella gallu gwrthfeirysol cynhenid ​​​​y gwesteiwr,pigiad aviptadilgall gael effeithiau synergaidd o'u cyfuno ag asiantau gwrthfeirysol (ee, remdesivir), gan wella canlyniadau therapiwtig ymhellach.